生物谷: 賀永教授，您好！非常榮幸能邀請您參加生物谷舉辦的“2017（第三屆）醫用3D打印行業峰會“。我們知道3D打印在中國尚處于起步階段，大到航天飛船、建筑、心臟，小到牙齒、血管，3D打印都可以搞定，國務院也鼓勵應用大數據、云計算、互聯網、增材制造等技術，構建醫藥產品，3D生物打印在醫療上應用有哪些？其核心技術是什么？

 

　　回答：3D生物打印在生物醫療領域有著極其廣泛的應用，概括來說，目前的研究有兩個主要方向：其一是為各種疾病的精準治療研究提供新的研究手段；第二個目標更為遠大，打印出活性的人造器官，并應用于器官移植中。目前疾病的機理探討主要依賴二維的細胞實驗及動物實驗，二維的細胞實驗與人體環境相距甚遠，而動物實驗除了成本高、周期長、重復性不夠理想外，動物的體內環境與人體也有較大的差異。由于3D生物打印可以精確的堆疊各種細胞及支架材料，形成接近實際器官組織的結構，同時其細胞也可采用人類的細胞，恰好可以彌補目前常用的兩大實驗方式的缺點。目前生物3D打印在腫瘤模型、藥物代謝所帶來的肝臟毒性評估、腸道微環境的構造、心血管疾病病例探討等領域都開始有報道，生物3D打印技術在疾病的精準治療中將會有非常廣泛的應用，也是目前就可以很快開展的工作。第二個目標打印可供替代的器官，目前也有很多的嘗試，但總體而言還有很長的路要走，人體器官的結構遠比我們想象的要復雜的多，器官的生長發育機制等機理上還有很多問題有待揭開。目前媒體報道的所謂肝打印、腎打印等研究其實更多的是實驗室再現了器官眾多功能中的一到兩個而已，在這方面我很擔心媒體的過度捧殺。

 

　　對于生物3D打印而言，目前的核心難點包括：一是精確控制多種細胞沉積到指定位置，以更好的模擬實際組織結構。由于生物墨水是一種典型的水凝膠類軟材料，打印中的變形控制、打印后結構適宜強度的保持、細胞外基質結構的營造等都對這個制造過程提出了很大的挑戰；二是組織打印“成型”后，如何對細胞輸送營養，實現初步的體外培養; 器官內部所遍布的血管網絡是維系器官活性的根本，也是打印的器官從mm級尺寸到cm級尺寸所必須的環節，打印時必須要構造出有效的營養輸送通道網絡。三是培養過程中，如何調控培養環境使得獨立的細胞個體融合成功能性組織。目前打印的組織結構，主要還是形似，神似還有較大距離。也就是說打印后細胞間如何能彼此融合，建立起cross-talking，從而具備真實器官的功能，目前還只是走了萬里長征的一小步。

 

　　生物谷:我們了解到您之前進行的一項血管3D打印的研究，提出了一種血管3D打印工藝可應用于藥物篩選、細胞共培養、細胞力學等領域。可以向大家介紹一下這項研究在心血管疾病的治療上做出了哪些突破的進展嗎？

 

　　回答：15年的時候我們發表了一篇論文提出了一種在打印的同時在組織內部有效構造出營養流道網絡的生物3D打印新方法，這項研究算是該工作的持續深化，我們聚焦到血管領域的病例探討中。大家知道隨著生活條件的提高，血管病變及功能退化是一大類非常廣泛的慢性疾病。相對于很多其他疾病而言，血管的病理及藥物效果研究做動物實驗非常麻煩，也難以表征出實際的病變環境。我們通過兩年多的探索，提出了一種復合微/宏通道的血管結構，并通過生物打印的方法制造了與真實血管組織類似的結構（打印的血管含內皮、平滑肌及成纖維細胞）。這種血管結構最大的特點是管壁自帶微米尺度的通道，這個通道可用于血管的營養輸送、各種生長因子、藥物的刺激等，非常方便于做藥物篩選、細胞共培養、細胞力學等相關的研究。在論文中我們演示了這種全新的結構作為血管病理模型、細胞共培養、動態灌注等方面的應用，由于這里面能夠展開的工作非常多，我們也歡迎與更多相關的醫學研究人員合作，加速推進這一工具在更多領域的應用。

 

　　生物谷: 1990年Manz等人首次提出了微型全分析系統的概念，微流控芯片技術作為當前分析科學的重要發展前沿，在生物、化學、醫藥等領域都發揮著巨大的作用，成為科學家手中流動的"芯"，微流控芯片3D打印這一技術在近幾年有哪些發展？

 

　　回答：微流控分析技術從提出以來，發展速度非常之快，由于原有的微流控制造工藝主要源于半導體工藝，更適合于大批量的制造。而在研發階段的小批量快速制造就顯得成本過高，隨著3D打印技術的發展，越來越多的科學家開始借助3D打印的手段來實現芯片的快速制造。目前基于立體光固化及熔融沉積式的芯片打印都有較多的研究報導。我本人一直比較關注Biofluidics的制造方法及制造裝備，目前這一領域使用生物打印的手段來制造器官芯片將會成為一個研究熱點。我們課題組也提出了包括熔融犧牲層等多個打印工藝，并研發了相應的芯片3D打印機。個人覺得3D打印微流控芯片后續有六大值得大力發展的方向：其一、從二維面芯片過渡到三維體芯片；其二、直接打印凝膠材質的微流控芯片；其三、針對微流控需要的3D打印工藝將會開發得到更多的重視；其四、基于打印工藝直接集成傳感器及制動器到微流控芯片中；其五、基于3D打印的微流控芯片模塊化組裝；其六、紙芯片的3D打印封裝，構成便攜式POC系統。更詳細的分析可參考我撰寫的綜述論文“Developments of 3D Printing Microfluidics and Applications in Chemistry and Biology: a Review”

 

　　生物谷: 最新數據顯示，在未來10年復合年增長率會達到17.5%，從之前的我國全球首例應用3D打印技術治療功能泌尿疾病獲成功，到阿斯頓大學研究人員正在嘗試用3D納米打印技術來復制大腦的神經網絡，都是非常大的突破，您對3D打印醫療器械市場有哪些看法？覺得這項技術發展的潛力有多大？

 

　　回答：3D打印的最大優勢就是制造成本與產品數量關系不大，使得其特別適合于定制領域，而醫療行業的高度定制性是3D打印技術應用最具前景的方向。3D打印醫療器械主要可分為兩大塊，一類是輔助診斷、輔助治療的3D打印輔具類。一類是創傷修復或植入體內的3D打印植入物。目前3D打印輔助手術，如打印的手術模擬器及術前規劃系統已經開始在很多醫院有應用案例，而3D打印的植入物也已經開始走向臨床，像打印的關節等有些都拿到了相關批文。我們課題組也專門寫過論文提出了Printing@Clinic的概念。隨著未來幾年政策的調整，醫療輔具的3D打印有可能會納入醫保，這個市場將會快速騰飛。3D打印植入物的發展要慢一些，將會優先在骨及關節、創傷修復等領域獲得臨床應用。考慮到醫療行業可以接受10%的性能提升所導致的數倍乃至數十倍的成本增加，我認為未來3D打印的最主要及最重要的應用都是在醫療行業，畢竟沒有什么比生命及健康更重要的了。

 

　　賀永，博士，博士生導師，浙江大學機械工程學院教授，國家基金委優秀青年科學基金及浙江省杰出青年基金獲得者，浙江省三維打印工藝與裝備重點實驗室副主任。一直以來從事生物制造、生物打印方面的研究工作，主持國家自然科學基金3項，國家支撐計劃子課題、國家數控重大專項子課題各一項，省部級課題多項，授權發明專利30余項，發表SCI論文30余篇，論文發表在包括Biomaterials，Biofabrication等生物制造、微制造、微流體領域的頂級期刊。提出了組織/營養流道同步打印的生物打印新工藝，主持開發了包括生物3D打印機、微流控芯片3D打印機等裝備。